白細(xì)胞介素6（IL-6）的生物學(xué)功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及臨床應(yīng)用

白細(xì)胞介素6（Interleukin6，IL-6）是一種單鏈糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為21-30kDa。由IL-1與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)多種細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、DC、T細(xì)胞、B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等）產(chǎn)生。IL-6主要刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。在炎癥反應(yīng)中，IL-6血清濃度升高早于其他生物標(biāo)志物，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，升高后誘導(dǎo)PCT和crp生成，因此可用于輔助急性感染的早期診斷、評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后。IL-6的敏感性?xún)?yōu)于其他炎癥指標(biāo)，但I(xiàn)L-6在非感染狀態(tài)下也會(huì)升高，特異性不如CRP和PCT。

IL-6生物學(xué)功能

IL-6是一種多效細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)功能，但對(duì)于T細(xì)胞、B細(xì)胞分化以及肝細(xì)胞中的急性期反應(yīng)尤為重要，是身體抵御感染或組織損傷的重要成分。根據(jù)靶細(xì)胞性質(zhì)不同，發(fā)揮多效性，并在局部產(chǎn)生作用。

1.免疫調(diào)節(jié)?

IL-6對(duì)調(diào)節(jié)B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)以及協(xié)調(diào)先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的活動(dòng)至關(guān)重要，并且是穩(wěn)定和持續(xù)產(chǎn)生類(lèi)轉(zhuǎn)換抗體所必需的。IL-6可誘導(dǎo)B細(xì)胞最終成熟為漿細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，促進(jìn)有絲分裂原刺激胸腺細(xì)胞和外周T細(xì)胞生長(zhǎng)。IL-6或IL-6/sIL-6R復(fù)合物與TGF-β結(jié)合可誘導(dǎo)TH17細(xì)胞分化。IL-6/sIL-6R復(fù)合物可刺激TH17細(xì)胞分化增加，與TGF-β結(jié)合可增加TH17細(xì)胞生成的持久性。

2.參與造血?

IL-6觸發(fā)休眠的祖細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，縮短干細(xì)胞的G0期，和IL-3協(xié)同誘導(dǎo)多能造血祖細(xì)胞集落形成。

3.誘導(dǎo)急性期蛋白?

急性期反應(yīng)是由先天免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的一種非特異性保護(hù)機(jī)體免受感染和病原體侵害的強(qiáng)大機(jī)制。IL-6作為促炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)人原代肝細(xì)胞分泌多種急性期蛋白，如血清淀粉樣蛋白A、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶以及觸珠蛋白等。

4.誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化?

病毒感染的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6，誘導(dǎo)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞系PC12分化為神經(jīng)細(xì)胞。

圖1. IL-6生物學(xué)功能

IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)?

圖.2 IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-6信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)構(gòu)建IL-6、IL-6受體（IL-6R）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)β亞基分子（gp130）復(fù)合物介導(dǎo)。首先IL-6與IL-6受體（mIL-6R或sIL-6R）低親和力結(jié)合，誘導(dǎo)gp130同源二聚化，形成高親和力IL-6/IL-6R/gp130三元復(fù)合物，觸發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。JAKs被激活，并磷酸化gp130細(xì)胞質(zhì)部分的5個(gè)酪氨酸殘基。磷酸化膜近端酪氨酸觸發(fā)SHP2-MAPK-PI3K通路，其他4個(gè)磷酸化的酪氨酸殘基吸收STAT1/STAT3，STAT1/STAT3又會(huì)被磷酸化、二聚并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，作為轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)gp130靶基因如：BCL2、BIRC5（也稱(chēng)為survivin）、MYC、NOTCH1、細(xì)胞周期蛋白和幾種基質(zhì)金屬蛋白酶等。IL-6經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)IL-6的再生和保護(hù)功能至關(guān)重要，而IL-6反式信號(hào)則促成了IL-6的促炎活性。IL-6通過(guò)信號(hào)通路激活后誘導(dǎo)抑制分子，以及血液中sIL-6R和gp130的存在形式來(lái)調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)。

IL-6和IL-6R對(duì)gp130無(wú)親和力，需通過(guò)復(fù)合物形式與gp130結(jié)合。IL-6與IL-6R（mIL-6R或sIL-6R）結(jié)合，親和力約為1nM，IL-6/IL-6R復(fù)合物與gp130結(jié)合，親和力約為10pM。因此，IL-6與IL-6R結(jié)合后，立即與gp130結(jié)合。IL-6R存在膜結(jié)合（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）兩種形式，且sIL-6R、mIL-6R與IL-6結(jié)合具有相似的親和力。在經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)中，IL-6與肝細(xì)胞和一些白細(xì)胞上的mIL-6R結(jié)合。在反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，IL-6與sIL-6R結(jié)合，在不表達(dá)mIL-6R的細(xì)胞上與gp130結(jié)合，誘導(dǎo)二聚化和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。sIL-6R可以通過(guò)膜結(jié)合金屬蛋白酶ADAM17切割mIL-6R產(chǎn)生，也可以由一個(gè)交替拼接的mRNA翻譯產(chǎn)生。

IL-6、IL-6R、gp130結(jié)合位點(diǎn)?

IL-6與IL-6R、gp130有三個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)，位點(diǎn)Ⅰ由IL-6螺旋D的C端以及AB-loop的C端/螺旋B的N端殘基組成，位點(diǎn)Ⅱ由螺旋A和螺旋C中的殘基組成，位點(diǎn)Ⅲ由螺旋D的CD-loop/N-末端殘基組成。IL-6與mIL-6R或sIL-6R通過(guò)位點(diǎn)Ⅰ特異性結(jié)合，觸發(fā)gp130同型二聚，IL-6/IL-6R復(fù)合物中的IL-6通過(guò)Ⅱ和Ⅲ位點(diǎn)分別結(jié)合一分子gp130，形成IL-6、IL-6R、gp130各兩分子的六聚體。

圖3. IL-6結(jié)構(gòu)圖

圖4. IL-6/IL-6R/gp130六聚體復(fù)合體模型

IL-6臨床應(yīng)用?

與大多數(shù)細(xì)胞因子一樣，IL-6在血液循環(huán)中含量較低，研究表明，健康成人IL-6水平通常很低或檢測(cè)不到，濃度約為0.2~7.8pg/mL；新生兒濃度約為18~26pg/mL。sIL-6R血液中含量高于IL-6約為40~60ng/mL；可溶性gp130（sgp130）高于sIL-6R，約為250~400ng/mL。多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式以及gp130的普遍表達(dá)，賦予了IL-6調(diào)節(jié)廣譜細(xì)胞，發(fā)揮多效性的能力。
IL-6過(guò)量或IL-6信號(hào)通路失調(diào)就會(huì)導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥發(fā)展。研究表明多發(fā)性骨髓瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性細(xì)菌感染和HIV感染等病理狀態(tài)下，可見(jiàn)IL-6高度表達(dá)且短暫上調(diào)，濃度高達(dá)ng/mL。機(jī)體發(fā)生感染、組織損傷時(shí)，IL-6會(huì)發(fā)生即時(shí)和瞬時(shí)表達(dá)，觸發(fā)警報(bào)信號(hào)并激活宿主防御機(jī)制。宿主通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)系統(tǒng)（如配體誘導(dǎo)的gp130內(nèi)化、降解以及SOCS募集）、停止IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)激活以及Regnase-1降解IL-6 mRNA終止IL-6產(chǎn)生等方式去除壓力源。IL-6在疾病發(fā)展中的病理作用已在多發(fā)性瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、系膜增殖性腎小球腎炎、敗血癥和骨質(zhì)疏松癥等多種疾病中得到驗(yàn)證，通過(guò)基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗體來(lái)阻斷IL-6，可治療或預(yù)防疾病發(fā)展。

IL-6相關(guān)政策文件或?qū)＜夜沧R(shí)?

1.《2022年國(guó)家醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)》?

2022年3月，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布了關(guān)于印發(fā)2022年國(guó)家醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)的通知。為提高抗菌藥物治療前病原學(xué)送檢率，有效提高抗菌藥物使用的科學(xué)性和規(guī)范性，我國(guó)將降鈣素原（PCT）和白介素6（IL-6）兩項(xiàng)感染血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)列入《2022年國(guó)家醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)》。

2.《新型冠狀病毒肺炎疫情常態(tài)化防控形勢(shì)下急危重癥患者急診預(yù)檢分診與救治專(zhuān)家共識(shí)》

2022年在中華急診醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的《新型冠狀病毒肺炎疫情常態(tài)化防控形勢(shì)下急危重癥患者急診預(yù)檢分診與救治專(zhuān)家共識(shí)》指出成人外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降、外周血炎癥因子如白介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）進(jìn)行性上升等為COVID-19重型早期預(yù)警指標(biāo)。

3.《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專(zhuān)家共識(shí)》

2020年發(fā)表的《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專(zhuān)家共識(shí)》指出IL-6是目前臨床常用的感染生化標(biāo)志物之一，在細(xì)菌感染時(shí)IL-6水平明顯升高，且與HBP、SAA等指標(biāo)呈正相關(guān)，可用于感染評(píng)估和檢測(cè)。此外，IL-6對(duì)于膿毒癥及病情嚴(yán)重程度的判定具有重要意義，有研究結(jié)果顯示膿毒癥患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒癥患者，膿毒性休克患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒性休克患者。

4.《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專(zhuān)家共識(shí)》

2017年發(fā)表的《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專(zhuān)家共識(shí)》指出細(xì)菌感染后IL-6水平迅速升高，2h達(dá)高峰，其升高水平與感染嚴(yán)重程度一致。IL-6可用于評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后，動(dòng)態(tài)觀察IL-6水平有助于了解感染性疾病的進(jìn)展和治療效果。

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